結合生物信息學的中藥組分結構研究思路

來源:南粵論文中心 作者:王程成 封亮 劉丹 崔 發表于:2015-12-16 14:18  點擊:
【關健詞】組分結構中藥;生物信息學;復雜體系
[摘要]中醫藥屬于復雜體系,具有整體性、系統性的特點,組分結構中藥是在繼承中醫藥特點的基礎上,體現中藥多組分整合作用特點的一個有序整體,是中藥物質基礎的新見解。目前,傳統的研究方法不足以解決中醫藥物質基礎與藥效關系,多成分、多靶點、多環節作用機制等方面問題。生物信息學誕生于后基因組時代,涉及了系統生物學,不同層面的組學以及相應的數學、計算機科學,越來越成為人們對復雜體系,生命規律本質認識的強大工具。生物信息學的研究思路、技術方法和豐富的數據挖掘知識結合組分結構中藥理論,為發展創新組分結構中藥,系統解析中醫

        中藥復方具有整體性和系統性的特征,通過君臣佐使的有機組合,協同發生功能上的改變,這種改變并非中藥作用簡單的線性相加,而是“整體大于部分之合”的結果;谥嗅t藥整體觀,本課題組提出了方藥物質基礎“組分結構理論”假說:中藥及復方物質基礎是多成分構成的,理化性質和藥理活性相似的成分按照一定的比例構成了“組分”,組分與組分之間,組分內部成分與成分之間的這種量的比例也是一種“結構”[1]。中藥與機體均是復雜體系,各組分/成分的藥效活性和靶向性有所區別,又相互影響、相互作用,使得中藥藥效物質基礎組分結構的研究就更加復雜。生物信息學(bioinformatics)綜合運用數學、計算機科學和系統生物學等技術方法,從中藥研究、復雜疾病治療等生命科學的海量數據中,挖掘、發現、闡述其中所包含生物學意義[2]。本文擬從生物信息學的角度,綜述組分中藥與藥效的關系、中藥組分結構優化和組分中藥多成分、多途徑、多靶點的綜合作用相關方面的研究思路與方法。
1生物信息學思路與方法是推動中藥研究的新動力
生物信息學思路與方法為中藥研究注入了新的動力。系統生物學、網絡藥理學等研究策略,基因組學、蛋白質組學、代謝組學、轉錄組學[3]等組學技術以及相關數據挖掘方法推動了中醫藥基本理論、中藥資源以及成分鑒定、中藥(復方)機制等多方面的發展。
系統生物學與網絡藥理學的結合是揭示中醫藥理論的物質基礎以及單味藥復雜作用本質的新策略。LiuJ等[4]基于系統生物學原理,采用數學建模和人工智能技術,結合網絡藥理學方法,建立補氣補血分子預測模型,氣血分子識別公式,揭示了氣血的物質基礎,闡明了人參等補氣中藥、當歸等補血中藥的分子基礎和作用機制。同時對中藥的補氣補血理論研究提供了新方法。LiuH等[5]根據靶標與疾病相關關系,利用網絡藥理學研究方法,從系統水平闡明甘草治療心血管、呼吸系統、胃腸道、腎臟疾病和惡性腫瘤的分子機制,也闡明了“除百毒調諸藥”的本質和被稱為“國老”的傳統經驗。
組學技術廣泛應用于中藥資源、藥用植物分子鑒定[6]。陳士林等[7]提出針對具有重大經濟價值和典型次生代謝途徑的藥用植物進行的全基因組測序和后基因組學研究的本草基因組計劃,促進各種“組學”研究方法在藥用植物研究領域中的應用,推動中國傳統藥學進入生命科學研究前沿領域。近年來,基于DNA分子標記的鑒定方法在單味中藥材基源鑒別和真偽鑒別的研究中已日臻成熟。SunC等[8]結合了Real-timePCR實驗和甲基茉莉酸誘導實驗研究西洋參P.quinquefolius的轉錄組,確定了5個可能參與人參皂苷合成的候選基因,包括4個UDP-糖基和一個細胞色素P450轉移酶基因。朱英杰等[9]對紫芝NRPS,PKS和TPS基因簇進行挖掘,還構建了藥用植物基因組數據庫和中藥材DNA條形碼網絡鑒定系統,為數據的有效利用提供平臺,促進中藥現代化和全球化進程。
中藥藥性歸經基本理論、中藥復方作用機制研究依賴生物信息學的推動。胡亞楠等[10]運用決策樹中C4.5算法方法,基于39個藥理作用建立了20個藥性預測模型,其中四氣(寒,涼,平,溫,熱)建立一個模型,五味歸經分別建立模型,所建立的模型用直觀決策樹圖表示。并使用藥性模型將中藥復方血必凈為例預測其藥性,對其清熱解毒功效給出藥性理論方面的合理說明。利用決策樹算法建立基于藥理作用的中藥藥性理論中四氣、五味、歸經的預測模型,為組分中藥的藥性研究提供了一種新的思路與方法,對中藥藥性理論可描述的中藥載體范圍的擴大有重要的意義。Yang等[11]利用蛋白質組學技術考察了四物湯對于血虛證患者血清蛋白表達譜的影響,結果發現四物湯可能通過增加血紅蛋白、提高免疫、減輕基因損傷等途徑治療血虛證。Wang等[12]運用UPLC-ESI-MS技術通過對大鼠尿液進行代謝組學分析,考察了茵陳湯對酒精肝的治療作用,并成功地檢測到與酒精肝毒性相關的3個潛在的生物標志物:TG,GSH和MDA。結果表明,使用茵陳湯對肝損傷大鼠進行干預治療可以使大鼠體內上述3種標志物的水平趨于正常。
由此可見,生物信息學的研究內容和技術手段以及相關數據挖掘方法推動中藥的各方面發展,結合生物信息學進一步研究中藥的信息化、數字化是中藥發展的必由之路。中藥研究及生物信息學領域的科學家在中藥信息化建設方面構建了大量中藥數據庫[13-14],但大多只是對中藥信息的收集和羅列,不能代表中藥整體性的作用特點,缺乏中醫理論指導。組分結構中藥和生物信息學研究技術方法結合可以解決這方面的不足。“組分結構中藥”認為中藥是在繼承中醫藥整體性和系統性的基礎上和“組分結構”理論的指導下,明確組分內/組分間量比關系,能清晰揭示其藥效作用機制的物質基礎整體。二者相結合對中藥知識的整合發現、趨勢走向信息的預測甚至是組分中藥數據庫的構建有重要參考意義。
2生物信息學為解析組分中藥與藥效相互關系提供有效的數學工具
中藥(復方)物質基礎與藥效研究要體現中藥整體效應的特點,組分結構中藥是基于復方研究提出的一個有序整體,具有中藥整體性和系統性的特征。神經網絡、灰色關聯度等機器學習技術;聚類分析、主成分分析等統計方法在對中藥藥效之間的相關性分析方面的分析已有成功探索,結合組分中藥可以繼承并發揚中藥(復方)物質基礎的整體性、系統性理念,為科學的揭示作用機制奠定基礎。

      神經網絡屬于數據挖掘中機器學習的重要內容,不論在單味中藥還是復方的物質基礎與藥效關系研究中均有所發展。侯恩廣等[15]根據大量實驗數據,針對黃芩運用BP神經網絡進行回歸和分類,建立了兩味中藥譜效結合評價系統,并進行參數訓練。測試結果顯示了模型的可靠性,其誤差均在理想的范圍之內,是中藥藥效評價的有效嘗試。陳超等[16]采用正交設計法以加味生化湯的6個組分進行對抗雌激素的子宮增重實驗,以藥物對抗雌激素的子宮增重作用指數作為目標,建立基于RBF人工神經網絡的藥效模型,發現模型的預測值與實測值相關性較好。神經網絡可以同時處理定量和定性知識,具有自適應性、容錯性、非線性等特點,運用神經網絡建立相應的復雜非線性藥效模型,可以有效地解決中藥與藥效的非線性相關關系問題。 

  灰色關聯分析是一種模式識別方法。根據灰關聯矩陣,利用其優勢分析原則,判斷中藥復雜成分與藥效關系的緊密程度,可以得出各成分對藥效影響的順序,最終確定出各成分藥效貢獻度[17]。陳躍飛等[18]計算出該方各味藥物對心肌收縮力的影響因子,利用灰色關聯度來研究葶藶大棗桑白皮湯組方,并對復方中各藥的藥效貢獻度進行分析。按照基本步驟與公式計算出苦葶藶、桑白皮、大棗對心肌收縮力的影響的兩兩灰關聯度依次為r01=0.609,r02=0.573,r03=0.551,因素間的灰關聯度為|r01|>|r02|>|r03|。得出苦葶藶對心肌收縮力的影響最大,其次為桑白皮和大棗。朱詩塔等[19]采用灰色關聯度分析方法研究掌葉大黃不同炮制品水提取物的指紋圖譜與其止血作用的譜效關系,確定了對止血作用貢獻較大的色譜峰,從中藥多成分、多組分的角度,為中藥“譜效關聯”的質控模式提供理論依據。相對于神經網絡以及相似度等常用的數據挖掘方法,灰色關聯分析對數據要求較低,計算量也較低;分析者可根據“最大匹配度”原則獲取識別結果,在中藥與藥效關系的應用中具有很大的指導意義。 (責任編輯:南粵論文中心)轉貼于南粵論文中心: http://www.dcddqc.com(代寫代發論文_廣州畢業論文代筆_廣州職稱論文代發_廣州論文網)

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